A ritmo di... Biologia!

Le ruote dentate del nostro orologio biologico

A ritmo di... Biologia!

Negli ultimi anni sempre più studi hanno mostrato come una corretta alimentazione non debba essere valutata solo in termini di qualità e quantità, ma è bene tenere in considerazione i tempi di assunzione dei diversi nutrienti. Si parla di cronobiologia, ovvero quel ramo della biologia che studia i fenomeni periodici dei sistemi dell’organismo.

Storia della cronobiologia

Le prime osservazioni sui ritmi biologici risalgono all’antica Grecia, nel V secolo a.C. Ma bisognerà aspettare gli inizi del ‘900 per associare questi ritmi non solo a stimoli esterni (temperatura, ciclo luce/buio) ma anche a fattori interni.

Il termine circadiano, dal latino circa dies, ovvero “circa un giorno”, venne coniato negli anni ’50 dal biologo tedesco Franz Halberg. Il ritmo indipendente dalla luce viene chiamato con il termine inglese “free-running” (a corsa libera) e può essere più lungo o più breve di 24 ore (ed esempio, nell’uomo è di circa 24,5 ore, mentre nel topo è 23,6).

Le diverse sfaccettature dei ritmi biologici

Esempi di ritmo circadiano sono il ritmo veglia-sonno, la secrezione del cortisolo e di varie altre sostanze biologiche, la variazione della temperatura corporea e di altri parametri legati al sistema circolatorio.

Esistono tuttavia altri fenomeni che si ripetono nella nostra vita con cadenze regolari seguendo ritmi circasettimanali, circamensili e circannuali, e si parla di ritmi infradiani, ma anche che si ripetono con maggiore frequenza nelle 24h, e si parla di ritmi ultradiani.

I ritmi circadiani sono quindi cambiamenti fisici, mentali e comportamentali che seguono un ciclo giornaliero di circa 24 ore, rispondendo in parte al ciclo giorno-notte. Ma come fa l’organismo a stare a tempo?

I pacemaker circadiani

Gli orologi biologici che controllano i ritmi circadiani sono raggruppamenti di molecole presenti in ogni organo e tessuto. Vi è però una centralina, definita in inglese Master Clock. Questa è costituita da un gruppo di cellule nervose collocate nel cervello in un sito specifico dell’ipotalamo, appena sopra i nervi ottici: il Nucleo Soprachiasmatico (SCN). (1)

La sua localizzazione ci fa comprendere meglio lo stretto legame con il ciclo giorno-notte: le connessioni nervose tra cellule retiniche, ipotalamo ed epifisi, infatti sono alla base dell’influenza luce-buio sul ritmo circadiano. Il pacemaker circadiano, in particolare,opera un controllo sull’epifisi, regolando la produzione di melatonina, ormone che induce sonnolenza e concilia il sonno notturno. Il SCN ne stimola o inibisce la produzione in base alle informazioni inviate dai nervi ottici riguardo alla presenza o meno della luce solare.

Accanto al Nucleo Soprachiasmatico numerosi studi evidenziano la presenza di un secondo centro di controllo, il Food Entrainable Oscillators (FEO). Questo, diversamente dal SCN viene influenzato dall’introito alimentare e sembra essere coinvolto con un pathway ormonale che include grelina, leptina, corticosterone, insulina, glucagone e GLP-1.

Entrainable oscillator - Ritmi circadiani

Le risposte ormonali

La regolazione ormonale è finemente regolata dall’orologio biologico. Non solo la generazione, la secrezione e l’abbondanza dei vari fattori endocrini sono soggette a un rigoroso e spesso prevedibile controllo, ma anche la sensibilità dei tessuti a tali segnali.

Secondo la definizione, ormoni e fattori endocrini sono sostanze prodotte in organi e cellule che agiscono in siti diversi dall’origine. Da qui ne deriva una comunicazione interna tra gli organi (e.g. tra Sistema Nervoso Centrale e tessuti periferici), essenziale per il mantenimento dell’omeostasi e l’adattamento a cambiamenti ambientali e stress.

Numerose evidenze scientifiche dimostrano che diversi componenti del sistema endocrino fanno registrare un ritmo tempo-dipendente che facilita l’anticipazione e/o l’adattamento alle fluttuazioni ambientali e comportamentali. In particolare l’azione degli ormoni viene governata da:

  • Concentrazione dell’ormone relativa alla sua affinità con lo specifico recettore;
  • Abbondanza e/o disponibilità dei recettori;
  • Stato di attività dei segnali post-recettore, incluso il meccanismo di desensitizzazione/sottoregolazione dei segnali ormonali.

La produzione endocrina nell’arco delle 24 ore di ormoni come cortisolo, GH, prolattina, ormoni tiroidei e steroidi gonadici è governata dall’asse ipotalamico-pituitario. Altri fattori che influenzano i livelli ormonali possono essere ambientali/comportamentali e il ciclo giorno/notte (vedi per esempio i cambi di stagione) o digiuno/alimentazione (come per l’insulina e le adipochine), caratteri che tipicamente si presentano in un tempo ben stabilito e regolare (2).

Oscillazione ormonale circadiana

OrmoneRitmo tempo-giornaliero dipendenteOrario di picco

Cortisolo

Si

7.00 - 8.00

GH

Si

Secrezione pulsatile, con incremento durante la notte

FSH (donne)

No

 

Testosterone (uomini)

Si

7.00

Prolattina

Si

2.00 (maggiore nelle donne)

TSH

Si

1.00 - 2.00

Triiodotironina (T3)

Si

2.30 - 3.30

Tiroxina (T4)

No

 

Sistema renina-angiotensina-aldosterone

Si

Prime ore del mattino

Fattore di crescita dei fibroblasti-21

Si

5.00 - 8.00

Grelina

Si

2.00 - 4.30

13.00 (digiuno)

Adiponectina

Si

12.00 - 14.00

Leptina

Si

1.00

Vasopressina

Si

Durante la notte

Insulina

Si

17.00

Melatonina

Si

Durante la notte

Oscillazione dei fattori endocrini nelle 24 ore.

Gli ingranaggi però che muovono le lancette del nostro orologio endogeno sono quattro: Clock, Bmal1, Cryptochrome (Cry 1,2) e Period (Per 1,2).

Geni orologio

I geni orologio sono i componenti del ritmo circadiano paragonabili alle ruote dentate dell’ingranaggio del watch. Sono costituiti dai geni orologio e dalle rispettive proteine orologio. che I primi si classificano in elementi positivi ed elementi negativi in base all’azione che esercitano.

Il tutto interagisce in maniera intricata generando una oscillazione dell’espressione genica, basata su un principio di ciclizzazione: l’attivazione iniziale è regolata dall’ultima, creando un ciclo continuo di feedback che avviene in maniera indipendente nell’arco delle 24 ore; ma anche elementi positivi attivano l’espressione degli elementi negativi, che a loro volta arrestano l’attività dei primi. Si ha quindi un continuo allontanamento dall’equilibrio, per poi ritornarvici, creando cicli (quasi) perpetui.

La caratteristica periodicità e ciclicità dipende da modifiche post-traduzionali a carico di alcune di queste proteine orologio. In particolare, si fa affidamento all’attività di proteine con azione enzimatica come le fosfatasi, che catalizzano i gruppi fosfato, e le chinasi, che catalizzano invece la fosforilazione nelle proteine bersaglio. Queste agiscono riatardando la trascrizione, così come la sintesi proteica e la retroazione negativa, impedendo il raggiungimento dell’equilibrio, a favore dell’oscillazione.

L’orologio circadiano è creato da due collegamenti principali.

Collegamenti principali del ciclo circadiano

Nel primo circuito (linea blu) due attivatori trascrizionali, BMAL1 (Brain and Muscle Arnt-Like protein 1) e CLK (Clock) o Npas nei tessuti neuronali, formano gli etorodimeri del citoplasma che entrano nel nucleo dove si legano alle sequenze E-box promotrici dei geni Period (Per 1,2) e Cryptochrome (Cry 1,2), contribuendo all’attivazione della loro espressione.

L’attivazione trascrizionale è facilitata da Clock che ha attività di istone acetil-trasferasi. La repressione invece avviene quando Cry raggiunge una concentrazione critica, sottrae Per alla degradazione (da parte di CK1ẟ/ε), forma il complesso Per/Cry che si lega al complesso Bmal1/Clock inibendo la trascrizione dei geni stessi. (3)

Dato che l’espressione di Per, Cry e Bmal1 è ciclica, a differenza di Clock che è costitutiva, al primo circuito se ne sovrappone un secondo (linea arancione) che regola appunto l’espressione dei geni Bmal1.

Nel nucleo, gli eterodimeri Bmail1/Clock si legano alle sequenze E-box presenti promuovendo così la trascrizione dei geni Rev-erbⲀ (orphan nuclear receptor) e RorⲀ (retinoic acid receptor-related orphan receptors). La prima si accumula rapidamente e ha funzione inibitoria nella trascrizione di Bmal1. RorⲀ invece si accumula lentamente, trasloca nel nucleo in un secondo momento rispetto a Rev-erbⲀ, e attiva la trascrizione del gene.

Questi meccanismi costituiscono il core che unisce le informazioni provenienti dall’ambiente (in particolare segnali di natura luminosa provenienti dal tratto retino-ipotalamico) con quelle in uscita, sia mediante proiezioni nervose dirette dai Nuclei Soprachiasmatici dell’ipotalamo verso regioni bersaglio del cervello, sia mediante segnali di natura umorale. Regolano infatti una serie di risposte metaboliche, fisiologiche e comportamentali, al fine di mantenere l’organismo sincronizzato con le variazioni ambientali e sociali.

Patologie del tempo

Alterazioni e mutamenti dei singoli pezzi che compongono il puzzle dei ritmi circadiani portano a quelle che vengono definite “cronopatologie”. Queste sono dovute quindi a una alterazione dei processi fisiologici dipendenti sia da fattori esterni, sia da mutazioni genetiche di uno o più geni che interagiscono nella regolazione dell’orologio endogeno.

In generale, comunque, i sintomi che caratterizzano tali desincronizzazioni sono disturbi del sonno, dell’umore e Disturbi del Comportamento Alimentare (DCA). Tra questi ultimi i principali sono Anoressia Nervosa, Bulimia Nervosa e Binge Eating Disorder (BED o Disturbo da Alimentazione Incontrollata), uniti dalla comune eccessiva preoccupazione per il peso e per le forme del corpo, oltre a un mancato controllo delle proprie abitudini.

Tra le alterazioni dipendenti da cause esterne, e quindi allo stile di vita, le più diffuse sono quelle dovute ai turni di lavoro. Si tratta di una situazione cronica, duratura, che porta i turnisti ad avere uno sfasamento quotidiano che a lungo andare porta a una maggiore esposizione a malattie cardiovascolari, cancro, ischemia, malattie gastrointestinali e sindrome metabolica (MetS) (4).

La cronobiologia ha dimostrato che adottare turni a giornata, piuttosto che alternarli di settimana in settimana, sia un approccio migliore per impedire all’organismo di adattarsi per poi ri-alterare l’equilibrio raggiunto.

Il disturbo del jet-lag, noto anche come “mal di fuso”, è una discronia circadiana che si sviluppa quando si attraversano due o più fusi orari. Non porta solo a disturbi del sonno, ma se protratto nel tempo, come per il personale di voli transmeridianici, può causare alterazioni anatomiche a livello del SNC e deficit cognitivi.

Altri disturbi da non sottovalutare sono quelli legati alla Meteopatia. Si tratta di un insieme di sintomi psicologici e fisiologici legati all’alternarsi delle condizioni meteorologiche, e quindi pressione atmosferica, temperatura, umidità, sia nel breve tempo (caldo, freddo, pioggia) sia su un tempo più lungo (cambio di stagione).

Tra le più diffuse vi è il Disordine Affettivo Stagionale (o SAD, Seasonal Affective Disorder), comune in autunno e in primavera, che si manifesta in due differenti modi: causando astenia cronica, ipersonnia e iperfagia, con conseguente diminuzione dell’attività fisica e aumento ponderale; o, esattamente l’opposto, causando inappetenza e insonnia, contribuendo quindi a stati di ansia, lunaticità e perdita del desiderio sessuale (5).

Mutazioni invece a carico dei geni orologio causano sindromi ereditabili, come la Sindrome Familiare di Avanzamento della Fase del Sonno (FASPS), ma anche la Sindrome da Fase di Sonno Ritardata (DSPS) e la Sindrome Ipernictemerale. Queste sono dovute ad una alterazione del periodo di oscillazione endogena, e quindi dei geni Per e Cry, che causa uno spostamento cronico (in avanti o indietro) di alcune ore del periodo ipnico o del risveglio, mantenendo comunque le ore di sonno nella norma (2).

Conclusioni e applicazioni

In conclusione, possiamo affermare che l’uomo è biochimicamente e fisiologicamente una entità differente non solo con il passare dell’età, ma durante l’anno, il mese (vedi in particolare le donne) e nelle diverse ore della giornata.

La scelta di un tempo in cui somministrare allenamento, alimentazione e sonno, in base allo stile di vita e alle caratteristiche ormonali e umorali, potrebbe migliorare l’efficacia e diminuire gli effetti collaterali in termini di ricomposizione corporea e benessere.

Alcuni Ricercatori hanno provato per esempio che tramite l'alimentazione si possano modulare i ritmi circadiani, grazie all'insulina (6).

"La cronica desincronizzazione tra i ritmi fisiologici e ambientali non solo diminuisce le performance fisiologiche ma porta anche a un significativo rischio di diverse condizioni come il diabete, le malattie cardiovascolari, i disturbi del sonno e il cancro"

Il ritmo circadiano coinvolge due vie principali. La prima risponde alla luce. La seconda risponde all'alimentazione (e altri fattori esterni). Con questo studio:

"L'aggiustamento di fase del clock mediato dall'insulina nei tessuti rilevanti ai fini alimentari può permettere la sincronizzazione tra l'orario dei pasti e la funzione dei tessuti, portando a digestione e assorbimento efficaci. In breve, l'insulina può aiutare lo stomaco a sincronizzarsi con l'orario dei pasti."

Ecco che contro il jet-lag si potrebbe anticipare la fase tramite una cena ricca di carboidrati. Per chi invece lavora con turni di notte sarebbe buona norma consumare una cena ricca di proteine prima del turno, o comunque evitando il periodo che va da mezzanotte alle sei del mattino.

Mentre prima di coricarsi, preferibilmente appena tornati a casa e in una stanza al buio e silenziosa (per facilitare la ri-sincronizzazione del ritmo sonno/veglia con il ritmo luce/buio) consumare un pasto leggero a base di carboidrati (7).

Riferimenti

  1. Patton DF, Mistlberger RE. Circadian adaptations to meal timing: neuroendocrine mechanisms. Frontiers in neuroscience. 2013.
  2. Gamble K et al. Circadian clock control of endocrine factors. Nat Rev Endocrinol. 2014.
  3. Ko CH et al.Molecular components of the mammalian circadian clock. Hum Mol Genet. 2006.
  4. Boivin DB et al. Working on atypical schedules. Sleep Med. 2007.
  5. Toh, Jones, He et al.An hPer2 phosphorylation site mutation in familial advanced sleep phase syndrome. Science. 2001.
  6. Sato, Miho et al. The role of the endocrine system in feeding-induced tissue-specific circadian entrainment. Cell reports. 2014.
  7. Lowden, Arne et al. Eating and shift work—effects on habits, metabolism, and performance. Scand J Work Environ Healt. 2010.

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